組織中的細(xì)胞功能取決于它們所在的局部環(huán)境。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的出現(xiàn)讓基因組規(guī)模的基因表達(dá)映射成為可能，但缺乏在細(xì)胞水平和基因組規(guī)模上捕獲空間表觀遺傳信息的能力。

如今，來自耶魯大學(xué)和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)將原位Tn5轉(zhuǎn)座技術(shù)與微流控條形碼標(biāo)記相結(jié)合，開發(fā)出一種名為“空間-ATAC-seq”的技術(shù)。它采用新一代測(cè)序?qū)M織切片進(jìn)行空間分辨的染色質(zhì)可及性分析。這項(xiàng)研究結(jié)果于8月17日發(fā)表在《Nature》雜志上。

圖：E13小鼠胚胎的空間染色質(zhì)可及性映射（圖片來自原文）

幾年前，科學(xué)家開發(fā)出染色質(zhì)轉(zhuǎn)座酶可及性分析（ATAC-seq），之后將其應(yīng)用于單細(xì)胞。然而，在細(xì)胞水平上對(duì)組織切片進(jìn)行空間分辨的染色質(zhì)可及性映射卻無法實(shí)現(xiàn)。于是，耶魯大學(xué)的Rong Fan教授和卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Gon?alo Castelo-Branco教授合作開發(fā)出新技術(shù)。

空間-ATAC-seq技術(shù)將分析染色質(zhì)可及性的能力與細(xì)胞的空間位置相結(jié)合。這是一項(xiàng)突破，可提高我們對(duì)細(xì)胞身份、細(xì)胞狀態(tài)以及決定基因表達(dá)的潛在機(jī)制（也就是表觀遺傳學(xué)）的理解，從而深入了解組織發(fā)育和疾病進(jìn)展。

Rong Fan教授表示：“現(xiàn)在我們可以鑒定細(xì)胞類型，并根據(jù)染色質(zhì)可及性來建立空間細(xì)胞圖譜。我們可以直接在表觀遺傳水平上查看細(xì)胞類型，以便更好地定義細(xì)胞狀態(tài)或發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類型?！?/p>

研究人員采用空間-ATAC-seq技術(shù)對(duì)小鼠和人類組織進(jìn)行了分析。他們將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于E13小鼠胚胎組織上，揭示了大腦不同區(qū)域的復(fù)雜發(fā)育過程。他們還將其應(yīng)用于人類扁桃體組織，揭示了空間上不同的免疫細(xì)胞類型和狀態(tài)。

“我們將獲得所有可能的細(xì)胞狀態(tài)的一份無偏向的全局視圖以及一份分辨率更高的視圖，更重要的是，我們能夠‘觀察’它們?cè)诮M織中的位置，”Rong Fan教授談道?！斑@是一種構(gòu)建細(xì)胞圖譜的強(qiáng)大工具。”

文章第一作者、Rong Fan教授實(shí)驗(yàn)室的博士后Yanxiang Deng表示，通過使用新方法，他們能夠在原始位置下鑒定出小鼠腦組織中各種細(xì)胞的表觀基因組。

“將空間-ATAC-Seq應(yīng)用于病變組織中，這也許能夠幫助我們鑒定疾病背景下特定細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換，這將有助于深入了解病理性細(xì)胞狀態(tài)形成的分子機(jī)制，”Castelo-Branco補(bǔ)充道。

目前全球已經(jīng)發(fā)起了一項(xiàng)雄心勃勃的行動(dòng)，旨在繪制出所有人體器官和不同組織類型的所有細(xì)胞類型。單細(xì)胞測(cè)序?qū)@一工作至關(guān)重要，但很難將細(xì)胞類型的位置映射到原始組織環(huán)境中。這項(xiàng)工作能夠根據(jù)整體的表觀遺傳狀態(tài)，直接觀察組織中的細(xì)胞類型。

原文檢索

Deng, Y., Bartosovic, M., Ma, S. et al. Spatial profiling of chromatin accessibility in mouse and human tissues. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05094-1